取自http://songshuhui.net/archives/74603
二.背景
二十世紀最偉大的生物學發現（甚至可以誇大到“科學發現”），公認是沃森和克里克確定生物遺傳物質是DNA，以及DNA遺傳的生物化學機理。這是一個標準的直覺式發現。沃森在搞清楚DNA的雙螺旋結構之後不到兩個星期的時間內，就洋洋自得地告訴克里克：“我想我發現了生命的秘密。”這種從結構到功能突破性的跳躍，來自於沃森作為化學家的直覺：分子結構宣示分子功能。雙螺旋意味著互為模板以及無限擴充。四個鹼基兩兩配對意味著精確、無損的信息複製。從鹼基翻譯到氨基酸的簡單語法意味著有限、簡練的基本指令集。生物遺傳的穩定性和精確性在DNA的結構中得到完滿解釋，從一個生物化學家的視角來看，這個跳躍簡單明晰不言自明，足以讓沃森和克里克之外的所有人把自己的腦袋拍腫。這個理論的被接受程度，也是猶如星火燎原，一夜之間清洗了所有研究者的大腦，改變了整個生物學研究的版圖。
這個發現還運用了一個更深層次、更廣泛的科學直覺現象。那就是自然科學的層次結構。
自然科學中的各個領域，並不是齊頭並進的，其中一些學科是另一些的天然基礎。最主要的一個層次系統是這樣的：
物理學→ 化學→ 生物學→ 醫學，人類學，心理學→ 社會科學
越前面的越基礎，每一種科學也許人類開始認識的時候是獨立的，但追究到深處，你總是會發現你需要前面一層的大量知識才能產生認識突破。這樣抽像地說也許很難理解，看看例子：
化學元素週期表可以算是獨立化學研究的殿堂了。但即使在周期表完成之日，化學家們也很難解釋，為什麼元素會表現出那樣的化學性質，而且週期性地回歸到相似的化學性質（比如氧族元素），而且這個週期又在不斷變化。單純在化學的領域折騰，哪個理論也解釋不了全部的事實。
【圖片出處：http://www.scienceclarified.com/】
然而，一旦物理學中的原子結構研究成熟，週期表的問題就猶如庖丁解牛，迎刃而解了。化學性質決定於外層電子配置。元素表週期就是外層電子週期。相似的化學性質就是相似的外層電子配置。基於這種理解上的飛躍，一系列重要的化學問題，比如化學鍵的本質，化學反應能的研究，紛紛在原子物理的層面得到突破。這種化學問題在物理層面上的理解，我把它叫做“觸底”。一個領域的研究一旦觸底，透徹的理解和新的發現就指日可待。
再來看一個比較貼近生活的著名例子：
抑鬱症，作為心理學中的課題，一直困擾著病患和心理學家。在二十世紀上半段，弗洛伊德主義盛行於西方，抑鬱症完全用心理分析方法來解釋，童年經歷、未實現的慾望、父母責任，一系列五花八門的弗洛伊德式學說和療法，對這個問題也無可奈何。但是當相關的生物學產生一次“觸底”：發現鋰製劑及其他藥物的神經生物作用後，心理學也同時在生物學上觸底了。90年代一樁有名的訴訟案揭開了弗洛伊德主義在西方崩潰的序幕。加利福尼亞一位長期受抑鬱症折磨的中年婦女，接受了五年以上的聊天式弗洛伊德療法，花了幾萬美元，從未有任何緩解。後來開始服用抗抑鬱新藥物“百憂解”，四個星期後痊癒。為此她憤而起訴心理醫生，最終鬧成了全美新聞。現在，百分之九十以上的臨床抑鬱症案例都用藥物治療，大多有不同程度的緩解。
沃森和克里克的成功，很大程度上也歸功於生物學在化學上的觸底。因此，在現代分子生物學研究中，一旦研究者逼近純粹的化學解釋，他們總是能聞到成功的氣息迫在眉睫。這也就成為了現代生物學者新的直覺。
分子生物學的研究有三個宏觀面：物質、信息、能量。物質是共有的基礎，而信息和能量是兩個不同的研究方向。DNA遺傳理論的輝煌成果，把公眾的視野完全集中在信息的方向，甚至學界本身也產生了認識上的偏斜。在很多人的心目中，分子生物學就是信息生物學。生物的基因組就是編碼庫。生命活動就是這些信息互動的總匯。而另一個宏觀面：細胞能量學（或者能量生物學），在公眾的認識中就非常陌生了。其實二十世紀這個領域中的認識和發現，精妙深刻和激動人心之處並不遜色於信息面。然而其中的坎坷和爭執，與信息生物學中的盛世場景就大異其趣了。
二十世紀能量生物學的中心問題就是細胞能量代謝的化學本質。或者說有氧呼吸作用的化學本質和細節。直覺的方向感，引導著生物學家們從兩個方向出發，向中央逼近這個課題，來試圖完成拼圖。就像從兩端開始拼成一座大橋。截止到五十年代，大橋好像已經逼近了接龍點。已經取得瞭如下的成果：
有氧呼吸的本質和有氧燃燒並無不同，都是氧化-還原反應。有氧呼吸的氧化劑是氧氣（O2），還原劑可以簡化認為是葡萄糖（C6H12O6）。
不像自然失控的普通有氧燃燒，有氧呼吸在細胞中是一步步精確控制的。而且涉及一系列複雜的生物催化劑。
有氧呼吸的場所是細胞中的線粒體。線粒體內膜上鑲嵌著一系列的微型催化工廠：細胞色素酶蛋白質綜合體。在這些不同的催化工廠，一個個電子被從醣類上剝離，中間產物分子逐步傳遞，同時釋放化學勢能，而氧得到這些電子並結合糖中的氫原子，逐步生成水。
所有生物細胞中通用的能量貨幣是三磷酸腺苷（ATP）。它是一種高能形式的分子。對應的低能形式是ADP。
所有耗能的生命活動都在消耗ATP，把它們轉變為ADP（以及失去一個磷酸基團：Pi），並利用轉變放出的能量。因此，有氧呼吸的作用就是這些活動的反過程：製造能量，用來把低能的ADP轉變為高能的ATP。
製造ATP的場所在ATPase，另一種鑲嵌在線粒體內膜上的蛋白質綜合體。這些微型催化工廠消耗ADP，釋放出ATP。而且，在某些情況下，這些工廠也能反向工作，即消耗ATP製造ADP。
請注意，以上的成果我分成了兩組。因為中間還缺乏一個步驟，細胞色素酶和ATPase是不同的蛋白質綜合體，它們在線粒體內膜上的分佈，物理上是互相隔絕的。而所謂化學反應，在分子層面上是100%需要物理接觸的。那麼，能量是如何從細胞色素酶傳送到ATPase上的呢？這就是所謂接龍點。
【線粒體，圖片出處：http://www.blueanimalbio. com】
前一組是分子生物化學，後一組也是分子生物化學，中間還缺乏一個鏈條。你的直覺是什麼？當然還是分子生物化學。我們需要找到一種媒介分子，從細胞色素酶工廠的氧化還原反應中產生，在ATPase工廠中消耗，攜帶一個高能狀態的化學鍵。暫且把它叫做媒介分子X。
四五十年代的能量生物學界瀰漫著樂觀情緒，大廈只差一步就能建成，科學家和研究小組之間展開了尋找X分子的競賽。然而，足足找了20年，提出的候選分子不下十幾種，一個個都被研究和實驗否定了。在尋找的過程中，隨著對整個過程細節研究越來越深入，一系列看起來很瑣碎，但是莫名其妙讓人不安的問題冒了出來：
我們已經知道了ATP和ADP是能量通用貨幣的正負兩種形式。在化學上，一個不言自明的直覺理解是高能狀態不穩定，低能狀態穩定，所謂“水往低處流”。如果把純粹的ATP放在生物體外的溶液中，它們就會很自然地迅速轉化成ADP，並釋放熱能。然而在生物細胞中，ATP和ADP的比例通常都是非常高能化的，ATP佔了90%以上。這種全局的高能狀態，需要持續的能量供應來維持。細胞中有氧呼吸的強度（用糖和氧的消耗速度來測量）變化很大，有時候相當衰弱。然而不管有氧呼吸的強度怎樣，ATP的比例都維持在穩定的高位。這就像一塊巨石懸在牆頭，不管你用不用力撐著，它偏不掉下來。在化學的視野中，這是不可理喻的場景，然而又找不到是什麼東西在支撐著它。
ATP的產出和葡萄糖的消耗，這個反應方程式，在實際測量中居然配不平。學過中學化學的，都應該知道什麼叫配平反應式。幾分子的A和幾分子的B反應，生成幾分子的C。一旦配平，比例就是固定的。這是“數學”，所有科學的基礎真理。然而測量表明，一分子的葡萄糖被完全氧化，生產28-38個ATP分子，之間任何數字都有可能，但大多數時候接近下限。在化學反應方程式中，什麼叫28-38？配平需要的是整數！這又是不可理喻的反化學場景。測量實驗反反复复地做，結果一直都是那樣。
化學反應的能量和物質是守恆的，也就是說，反應式鏈條確立之後，前面的反應發生，後面的反應就該受驅動同時發生。前面氧化消耗葡萄糖，後面就該驅動生成ATP。這在化學術語中叫做coupling，或者偶聯。消耗葡萄糖的過程和生成ATP的過程是偶聯的（先忽略前面提到的配不平問題）。然而一些特殊的化學物質，可能擾亂偶聯的穩定，這叫做“解偶”（uncoupling）。有氧呼吸的解偶是普遍存在的，在有些物質參與時，氧化葡萄糖的過程完全正常進行，ATP生產完全停頓。就像皮帶輪系統斷掉了皮帶，前面的輪子空轉，後面的不理睬。在化學上，這是可以接受的。因為解偶物質總是有一種化學性質，能夠擾亂連續反應中的一個環節（比如說，如果有X媒介分子，某種解耦物質傾向於和X分子結合使其失去濃度，破壞了能量傳遞，當然就能解偶。）但是現在的問題在於，實驗證明能解偶有氧呼吸的物質，如水楊酸（阿司匹林），白喉黴素，搖頭丸，化學組成和化學性質五花八門，簡直找不到一個共同點。在尋找X分子失敗的過程中，生物學家們對解偶物質寄予厚望，因為一旦發現了解偶物質的共同化學性質，多半就能推導出X分子到底是什麼--因為這是大橋上唯一不為人知的部分。然而現實是，解偶物質發現得越多，就越找不到化學共同點。
天才的美國物理學家、科普作家費因曼，曾經對物理學中的某些困境有一個令人發笑的描述：“如果你還沒有徹底被搞昏，只能證明你不懂這個領域。”在五十年代末，對有氧呼吸的研究和X分子的身份之謎，就完全是這樣的場景。越是研究得透徹，理論和現實就越是自相矛盾，不可理喻。每一種假說都有不可治癒的痛腳，每位前沿研究者都不知道到底是哪裡出了問題。樂觀已經被混亂取代。
二十世紀最偉大的生物學發現（甚至可以誇大到“科學發現”），公認是沃森和克里克確定生物遺傳物質是DNA，以及DNA遺傳的生物化學機理。這是一個標準的直覺式發現。沃森在搞清楚DNA的雙螺旋結構之後不到兩個星期的時間內，就洋洋自得地告訴克里克：“我想我發現了生命的秘密。”這種從結構到功能突破性的跳躍，來自於沃森作為化學家的直覺：分子結構宣示分子功能。雙螺旋意味著互為模板以及無限擴充。四個鹼基兩兩配對意味著精確、無損的信息複製。從鹼基翻譯到氨基酸的簡單語法意味著有限、簡練的基本指令集。生物遺傳的穩定性和精確性在DNA的結構中得到完滿解釋，從一個生物化學家的視角來看，這個跳躍簡單明晰不言自明，足以讓沃森和克里克之外的所有人把自己的腦袋拍腫。這個理論的被接受程度，也是猶如星火燎原，一夜之間清洗了所有研究者的大腦，改變了整個生物學研究的版圖。
這個發現還運用了一個更深層次、更廣泛的科學直覺現象。那就是自然科學的層次結構。
自然科學中的各個領域，並不是齊頭並進的，其中一些學科是另一些的天然基礎。最主要的一個層次系統是這樣的：
物理學→ 化學→ 生物學→ 醫學，人類學，心理學→ 社會科學
越前面的越基礎，每一種科學也許人類開始認識的時候是獨立的，但追究到深處，你總是會發現你需要前面一層的大量知識才能產生認識突破。這樣抽像地說也許很難理解，看看例子：
化學元素週期表可以算是獨立化學研究的殿堂了。但即使在周期表完成之日，化學家們也很難解釋，為什麼元素會表現出那樣的化學性質，而且週期性地回歸到相似的化學性質（比如氧族元素），而且這個週期又在不斷變化。單純在化學的領域折騰，哪個理論也解釋不了全部的事實。
然而，一旦物理學中的原子結構研究成熟，週期表的問題就猶如庖丁解牛，迎刃而解了。化學性質決定於外層電子配置。元素表週期就是外層電子週期。相似的化學性質就是相似的外層電子配置。基於這種理解上的飛躍，一系列重要的化學問題，比如化學鍵的本質，化學反應能的研究，紛紛在原子物理的層面得到突破。這種化學問題在物理層面上的理解，我把它叫做“觸底”。一個領域的研究一旦觸底，透徹的理解和新的發現就指日可待。
再來看一個比較貼近生活的著名例子：
抑鬱症，作為心理學中的課題，一直困擾著病患和心理學家。在二十世紀上半段，弗洛伊德主義盛行於西方，抑鬱症完全用心理分析方法來解釋，童年經歷、未實現的慾望、父母責任，一系列五花八門的弗洛伊德式學說和療法，對這個問題也無可奈何。但是當相關的生物學產生一次“觸底”：發現鋰製劑及其他藥物的神經生物作用後，心理學也同時在生物學上觸底了。90年代一樁有名的訴訟案揭開了弗洛伊德主義在西方崩潰的序幕。加利福尼亞一位長期受抑鬱症折磨的中年婦女，接受了五年以上的聊天式弗洛伊德療法，花了幾萬美元，從未有任何緩解。後來開始服用抗抑鬱新藥物“百憂解”，四個星期後痊癒。為此她憤而起訴心理醫生，最終鬧成了全美新聞。現在，百分之九十以上的臨床抑鬱症案例都用藥物治療，大多有不同程度的緩解。
沃森和克里克的成功，很大程度上也歸功於生物學在化學上的觸底。因此，在現代分子生物學研究中，一旦研究者逼近純粹的化學解釋，他們總是能聞到成功的氣息迫在眉睫。這也就成為了現代生物學者新的直覺。
分子生物學的研究有三個宏觀面：物質、信息、能量。物質是共有的基礎，而信息和能量是兩個不同的研究方向。DNA遺傳理論的輝煌成果，把公眾的視野完全集中在信息的方向，甚至學界本身也產生了認識上的偏斜。在很多人的心目中，分子生物學就是信息生物學。生物的基因組就是編碼庫。生命活動就是這些信息互動的總匯。而另一個宏觀面：細胞能量學（或者能量生物學），在公眾的認識中就非常陌生了。其實二十世紀這個領域中的認識和發現，精妙深刻和激動人心之處並不遜色於信息面。然而其中的坎坷和爭執，與信息生物學中的盛世場景就大異其趣了。
二十世紀能量生物學的中心問題就是細胞能量代謝的化學本質。或者說有氧呼吸作用的化學本質和細節。直覺的方向感，引導著生物學家們從兩個方向出發，向中央逼近這個課題，來試圖完成拼圖。就像從兩端開始拼成一座大橋。截止到五十年代，大橋好像已經逼近了接龍點。已經取得瞭如下的成果：
有氧呼吸的本質和有氧燃燒並無不同，都是氧化-還原反應。有氧呼吸的氧化劑是氧氣（O2），還原劑可以簡化認為是葡萄糖（C6H12O6）。
不像自然失控的普通有氧燃燒，有氧呼吸在細胞中是一步步精確控制的。而且涉及一系列複雜的生物催化劑。
有氧呼吸的場所是細胞中的線粒體。線粒體內膜上鑲嵌著一系列的微型催化工廠：細胞色素酶蛋白質綜合體。在這些不同的催化工廠，一個個電子被從醣類上剝離，中間產物分子逐步傳遞，同時釋放化學勢能，而氧得到這些電子並結合糖中的氫原子，逐步生成水。
所有生物細胞中通用的能量貨幣是三磷酸腺苷（ATP）。它是一種高能形式的分子。對應的低能形式是ADP。
所有耗能的生命活動都在消耗ATP，把它們轉變為ADP（以及失去一個磷酸基團：Pi），並利用轉變放出的能量。因此，有氧呼吸的作用就是這些活動的反過程：製造能量，用來把低能的ADP轉變為高能的ATP。
製造ATP的場所在ATPase，另一種鑲嵌在線粒體內膜上的蛋白質綜合體。這些微型催化工廠消耗ADP，釋放出ATP。而且，在某些情況下，這些工廠也能反向工作，即消耗ATP製造ADP。
請注意，以上的成果我分成了兩組。因為中間還缺乏一個步驟，細胞色素酶和ATPase是不同的蛋白質綜合體，它們在線粒體內膜上的分佈，物理上是互相隔絕的。而所謂化學反應，在分子層面上是100%需要物理接觸的。那麼，能量是如何從細胞色素酶傳送到ATPase上的呢？這就是所謂接龍點。
前一組是分子生物化學，後一組也是分子生物化學，中間還缺乏一個鏈條。你的直覺是什麼？當然還是分子生物化學。我們需要找到一種媒介分子，從細胞色素酶工廠的氧化還原反應中產生，在ATPase工廠中消耗，攜帶一個高能狀態的化學鍵。暫且把它叫做媒介分子X。
四五十年代的能量生物學界瀰漫著樂觀情緒，大廈只差一步就能建成，科學家和研究小組之間展開了尋找X分子的競賽。然而，足足找了20年，提出的候選分子不下十幾種，一個個都被研究和實驗否定了。在尋找的過程中，隨著對整個過程細節研究越來越深入，一系列看起來很瑣碎，但是莫名其妙讓人不安的問題冒了出來：
我們已經知道了ATP和ADP是能量通用貨幣的正負兩種形式。在化學上，一個不言自明的直覺理解是高能狀態不穩定，低能狀態穩定，所謂“水往低處流”。如果把純粹的ATP放在生物體外的溶液中，它們就會很自然地迅速轉化成ADP，並釋放熱能。然而在生物細胞中，ATP和ADP的比例通常都是非常高能化的，ATP佔了90%以上。這種全局的高能狀態，需要持續的能量供應來維持。細胞中有氧呼吸的強度（用糖和氧的消耗速度來測量）變化很大，有時候相當衰弱。然而不管有氧呼吸的強度怎樣，ATP的比例都維持在穩定的高位。這就像一塊巨石懸在牆頭，不管你用不用力撐著，它偏不掉下來。在化學的視野中，這是不可理喻的場景，然而又找不到是什麼東西在支撐著它。
ATP的產出和葡萄糖的消耗，這個反應方程式，在實際測量中居然配不平。學過中學化學的，都應該知道什麼叫配平反應式。幾分子的A和幾分子的B反應，生成幾分子的C。一旦配平，比例就是固定的。這是“數學”，所有科學的基礎真理。然而測量表明，一分子的葡萄糖被完全氧化，生產28-38個ATP分子，之間任何數字都有可能，但大多數時候接近下限。在化學反應方程式中，什麼叫28-38？配平需要的是整數！這又是不可理喻的反化學場景。測量實驗反反复复地做，結果一直都是那樣。
化學反應的能量和物質是守恆的，也就是說，反應式鏈條確立之後，前面的反應發生，後面的反應就該受驅動同時發生。前面氧化消耗葡萄糖，後面就該驅動生成ATP。這在化學術語中叫做coupling，或者偶聯。消耗葡萄糖的過程和生成ATP的過程是偶聯的（先忽略前面提到的配不平問題）。然而一些特殊的化學物質，可能擾亂偶聯的穩定，這叫做“解偶”（uncoupling）。有氧呼吸的解偶是普遍存在的，在有些物質參與時，氧化葡萄糖的過程完全正常進行，ATP生產完全停頓。就像皮帶輪系統斷掉了皮帶，前面的輪子空轉，後面的不理睬。在化學上，這是可以接受的。因為解偶物質總是有一種化學性質，能夠擾亂連續反應中的一個環節（比如說，如果有X媒介分子，某種解耦物質傾向於和X分子結合使其失去濃度，破壞了能量傳遞，當然就能解偶。）但是現在的問題在於，實驗證明能解偶有氧呼吸的物質，如水楊酸（阿司匹林），白喉黴素，搖頭丸，化學組成和化學性質五花八門，簡直找不到一個共同點。在尋找X分子失敗的過程中，生物學家們對解偶物質寄予厚望，因為一旦發現了解偶物質的共同化學性質，多半就能推導出X分子到底是什麼--因為這是大橋上唯一不為人知的部分。然而現實是，解偶物質發現得越多，就越找不到化學共同點。
天才的美國物理學家、科普作家費因曼，曾經對物理學中的某些困境有一個令人發笑的描述：“如果你還沒有徹底被搞昏，只能證明你不懂這個領域。”在五十年代末，對有氧呼吸的研究和X分子的身份之謎，就完全是這樣的場景。越是研究得透徹，理論和現實就越是自相矛盾，不可理喻。每一種假說都有不可治癒的痛腳，每位前沿研究者都不知道到底是哪裡出了問題。樂觀已經被混亂取代。